日前，一款創(chuàng)新藥過(guò)審引發(fā)了一輪關(guān)注。不僅坊間對(duì)該藥一線治療肝癌的有效性存疑，其所屬的盛諾基藥業(yè)也正因此藥“難產(chǎn)”而導(dǎo)致IPO之路不順。在造就了科創(chuàng)板最長(zhǎng)問(wèn)詢期的記錄后，該公司更是在去年申請(qǐng)中止了IPO審核。而這款中藥創(chuàng)新藥就是淫羊藿素軟膠囊。

治肝癌的淫羊藿素軟膠囊獲批引關(guān)注作為原料的中草藥主治腎虛

北京青年報(bào)記者注意到，國(guó)家藥監(jiān)局1月10日發(fā)布了淫羊藿素軟膠囊獲批上市的消息。但是，記者也注意到，該藥是有條件獲批，國(guó)家藥監(jiān)局要求該品種上市許可持有人按所附條件和要求繼續(xù)完成相關(guān)上市后研究工作。

不僅如此，相比于近期其他藥品獲批時(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局多大會(huì)介紹該藥品起效原理或羅列臨床多種試驗(yàn)證明有效不同，淫羊藿素軟膠囊的獲批內(nèi)容則顯得比較簡(jiǎn)單。不過(guò)，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)可用該藥的病癥情況卻進(jìn)行詳細(xì)的表述：“該藥用于不適合或患者拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療，且既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)性治療的、不可切除的肝細(xì)胞癌，患者外周血復(fù)合標(biāo)志物滿足以下檢測(cè)指標(biāo)的至少兩項(xiàng)：AFP≥400 ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。”

北京青年報(bào)記者了解到，作為我國(guó)十大高發(fā)癌癥之一，肝癌的治療一直被關(guān)注。目前，我國(guó)肝癌主要治療方式是手術(shù)、化藥（靶向藥）、放療和免疫療法。而中醫(yī)中藥主要是與其他療法配合應(yīng)用，以提高機(jī)體抗病力，改善全身狀況和癥狀，減輕化療、放療不良反應(yīng)。

此次中藥創(chuàng)新藥有條件獲批上市，適應(yīng)癥還是肝癌，引發(fā)不少網(wǎng)友的關(guān)注。北京青年報(bào)記者了解到，根據(jù)公開(kāi)資料，淫羊藿素是從淫羊藿屬植物中分離出來(lái)的水解產(chǎn)物，傳統(tǒng)上用于中草藥。而作為中草藥的淫羊藿主要功效是補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕。

創(chuàng)始人曾發(fā)表含淫羊藿素藥品可治艾滋病論文主攻乳腺癌治療折戟

北京青年報(bào)記者了解到，此次淫羊藿素軟膠囊藥品上市許可持有人為北京?諾基醫(yī)藥科技有限公司。該公司成立于2010年，其母公司是成立于2008年的北京盛諾基醫(yī)藥科技股份有限公司，法定代表人孟坤。

根據(jù)公開(kāi)的資料，2002年至2007年，盛諾基藥業(yè)實(shí)控人、核心研發(fā)人員孟坤就從淫羊藿中分離、提取、鑒定出淫羊藿素作為淫羊藿中具有抗腫瘤作用的有效單體化合物。

曾有國(guó)外團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)淫羊藿素能殺死體外的乳腺癌細(xì)胞，而這一開(kāi)始也作為了孟坤對(duì)淫羊藿素的研發(fā)方向。但是在此前，根據(jù)百度學(xué)術(shù)，認(rèn)證企業(yè)為“廣州健心藥業(yè)”的孟坤還曾在2004年發(fā)表過(guò)《喘可治一種多功能的免疫調(diào)節(jié)劑在艾滋病上的臨床應(yīng)用研究》一文。根據(jù)公開(kāi)資料，喘可治注射液主要成分是淫羊藿和巴戟天，主要用于溫陽(yáng)補(bǔ)腎，平喘止咳，有抗過(guò)敏、增強(qiáng)體液免疫與細(xì)胞免疫的功能。

直到2007年，在發(fā)表了《HAART聯(lián)合中藥喘可治注射液治療3例艾滋病臨床觀察》一文后，孟坤關(guān)于喘可治能治艾滋病的話題就沒(méi)有下文了。

不僅是艾滋病，淫羊藿素對(duì)乳腺癌的治療也不是很理想。根據(jù)盛諾基藥業(yè)披露的情況，彼時(shí)，名字還是拉可拉定的淫羊藿素在 IA期臨床試驗(yàn)中，乳腺癌治療效果不及預(yù)期。于是該藥在Ⅱ期轉(zhuǎn)為肝癌適應(yīng)癥，隨后開(kāi)始了漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)期。

直到2021年，“阿可拉定對(duì)比華蟾素一線治療預(yù)后差晚期肝細(xì)胞癌的隨機(jī)雙盲雙模擬的全國(guó)多中心、III期臨床研究”才披露了研究數(shù)據(jù)。

獲得有效數(shù)據(jù)的對(duì)比藥曾因發(fā)小廣告“保證療效”遭處罰

盛諾基藥業(yè)表示，相比華蟾素組，淫羊藿組總生存期顯著延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%；而不論是全人群還是富集人群，淫羊藿組均顯示出了更優(yōu)的安全性，且淫羊藿組生活質(zhì)量也均顯著優(yōu)于華蟾素組。淫羊藿素軟膠囊獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)有條件上市，就是基于此次III期臨床研究的數(shù)據(jù)。

北京青年報(bào)記者了解到，華蟾素于上世紀(jì)80年代中期就已經(jīng)問(wèn)世。不僅如此，比起眾多抗癌藥詳盡的說(shuō)明，該藥的說(shuō)明書(shū)僅有巴掌大的一頁(yè)。根據(jù)陜西某藥廠生產(chǎn)的華蟾素膠囊說(shuō)明書(shū)，該藥物不良反應(yīng)、禁忌項(xiàng)均“尚不明確”，注意事項(xiàng)和藥物相互作用項(xiàng)，也僅有提示性語(yǔ)句，并沒(méi)有詳細(xì)的內(nèi)容。

而一些非處方的中成藥說(shuō)明書(shū)都有幾項(xiàng)甚至十幾項(xiàng)的“禁忌”“不良反應(yīng)”“注意事項(xiàng)”，來(lái)提醒用藥人規(guī)避不良反應(yīng)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。一些處方藥的說(shuō)明書(shū)更是即使用了最小字號(hào)來(lái)印刷，展開(kāi)來(lái)也快有一張A4紙大小。一些藥師表示，藥品的說(shuō)明書(shū)越詳細(xì)，對(duì)于藥師和患者的指引越清晰，也就盡可能避免意外的出現(xiàn)。同時(shí)也能側(cè)面反應(yīng)該藥品研發(fā)、臨床的試驗(yàn)數(shù)據(jù)詳盡等。

不僅如此，華蟾素制劑還曾經(jīng)陷入多次虛假宣傳處罰。早在2009年，“華蟾素”涉嫌非法宣傳就已經(jīng)被媒體關(guān)注。當(dāng)時(shí)，有經(jīng)銷(xiāo)商將刊有“吹噓”華蟾素膠囊“能治療各種腫瘤”的“現(xiàn)代醫(yī)藥報(bào)”在南昌某醫(yī)院前派發(fā)。最終，當(dāng)?shù)刂鞴懿块T(mén)表示，這樣的“報(bào)紙”是非法出版物，報(bào)道內(nèi)容大都是隨意編造的，經(jīng)銷(xiāo)商為牟取利益，不擇手段，把非法宣傳內(nèi)容披上“報(bào)紙”的外衣，實(shí)為欲利用報(bào)紙的公信力行騙。

不僅如此，重慶、福建、上海等多地市場(chǎng)監(jiān)管部門(mén)還通報(bào)了多起不同品牌的華蟾素膠囊、華蟾素片、華蟾素口服液發(fā)布違法廣告的情況，主要“涉嫌夸大產(chǎn)品適應(yīng)癥(功能主治)；表示功效的斷言、保證”“不科學(xué)地宣稱(chēng)治療疾病功效的斷言，以及利用學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、專(zhuān)家、醫(yī)生、患者等名義形象作證明等問(wèn)題，欺騙誤導(dǎo)消費(fèi)者”等。

用作“一線治療”被質(zhì)疑 III期對(duì)比靶向藥結(jié)果尚未公布

這樣負(fù)面消息，很難讓坊間將該藥與抗癌藥聯(lián)系起來(lái)，更多人將其與騙人的“保健藥”劃了等號(hào)。不少網(wǎng)友在上述新聞的評(píng)論中表示，要是正經(jīng)藥，為什么不在醫(yī)院里賣(mài)？非要發(fā)小廣告。而坊間也因?yàn)樯鲜鲈�因，�?duì)于華蟾素制劑缺乏信任。

正是因?yàn)閷?duì)比藥物是華蟾素，對(duì)淫羊藿素治療肝癌效用的質(zhì)疑聲也出現(xiàn)在坊間。不僅是因?yàn)槿A蟾素已經(jīng)質(zhì)疑之聲纏身，而且其目前臨床大多用作肝癌的輔助治療，并不是肝癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。但淫羊藿素則是作為一線治療藥物獲批的。

而臨床上所謂“一線治療”，即診斷后的首輪治療，此時(shí)給出的治療方案效果最優(yōu)、副作用最小，目的是盡可能治愈癌癥。

目前，主流的晚期肝癌一線治療藥物，主要包括小分子靶向藥以及PD-1抑制劑等。有知名博主質(zhì)疑稱(chēng)，華蟾素本身就沒(méi)有可靠的臨床數(shù)據(jù)，那它做對(duì)照，本身就容易出更優(yōu)結(jié)果。有網(wǎng)友戲稱(chēng)，“下次有新藥做這個(gè)（肝癌）適應(yīng)癥，拿淫羊藿素做陽(yáng)性對(duì)照，是不是也比較容易做出優(yōu)效？”

而有消息稱(chēng)，淫羊藿素對(duì)比肝癌靶向藥物索拉非尼的III期臨床試驗(yàn)也于2017年開(kāi)始。按照盛諾基藥業(yè)此前的披露，該臨床試驗(yàn)應(yīng)該于上月完成，但截至目前暫未有結(jié)果披露。

母公司被上交所4次問(wèn)詢 IPO曾停滯16個(gè)月現(xiàn)已中止審核

事實(shí)上，作為高新技術(shù)企業(yè)的盛諾基藥業(yè)也在科創(chuàng)板申請(qǐng)IPO，并在2020年5月28日申請(qǐng)獲得上交所受理。但此后一年多時(shí)間公司已先后經(jīng)歷上交所四輪問(wèn)詢，兩次主動(dòng)申請(qǐng)中止審核。其僅在問(wèn)詢環(huán)節(jié)就停滯長(zhǎng)達(dá)16個(gè)月，創(chuàng)下科創(chuàng)板該環(huán)節(jié)受理時(shí)間最長(zhǎng)記錄。

在此前披露的招股書(shū)中顯示，盛諾基藥業(yè)表示，目前公司自主研發(fā)的阿可拉定也就是淫羊藿素，適用于晚期肝細(xì)胞癌的一線治療，有望繼青蒿素、三氧化二砷(俗稱(chēng)砒霜)之后，成為基于中藥現(xiàn)代化和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的新范例。

而正是因?yàn)樽鳛樵撈髽I(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力的淫羊藿素藥品此前遲遲未能獲批，圍繞著該藥以及其一系列影響，上交所對(duì)該公司的問(wèn)詢持續(xù)了四輪。在第四輪問(wèn)詢中，上交所直接向盛諾基提出核心在研產(chǎn)品阿可拉定（淫羊藿素）是否能獲批的問(wèn)題。

上交所根據(jù)彼時(shí)的情況認(rèn)為，阿可拉定（淫羊藿素）為中藥創(chuàng)新藥，存在作用機(jī)制不明確，存在對(duì)某些患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。該藥II期臨床試驗(yàn)后附條件上市申請(qǐng)未能獲得批準(zhǔn)。其對(duì)比華蟾素III期臨床試驗(yàn)，富集人群期中分析臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照藥。但全人群分析未達(dá)到臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)目標(biāo)，無(wú)法得出該藥在全人群中顯著優(yōu)于對(duì)照藥的結(jié)論。

但盛諾基藥業(yè)在2021年2月10日回復(fù)上交所稱(chēng)，淫羊藿素的III期臨床試驗(yàn)期中分析已經(jīng)得出“試驗(yàn)藥物顯著優(yōu)于對(duì)照藥”的結(jié)論，可以為新藥上市申請(qǐng)的審查提供充分的臨床試驗(yàn)方面的依據(jù)。目前并沒(méi)有相關(guān)法律法規(guī)或指導(dǎo)原則要求III期臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論必須依據(jù)期中分析或最終分析得出。

但是，這一回復(fù)顯然并沒(méi)有讓上交所滿意。直至近8個(gè)月后，這一IPO都沒(méi)有下文。2021年10月22日，北京盛諾基醫(yī)藥科技股份有限公司主動(dòng)要求中止審核，理由正當(dāng)并經(jīng)上交所同意。

淫羊藿素軟膠囊久未獲批導(dǎo)致公司2019年?duì)I收1萬(wàn)多虧損3.1億

如今在爭(zhēng)議聲中，淫羊藿素已經(jīng)獲批，但是盛諾基藥業(yè)還要面臨資金的問(wèn)題。

在招股書(shū)中，盛諾基藥業(yè)認(rèn)為目前其兩條淫羊藿素原料藥生產(chǎn)線，可以滿足上市商業(yè)化初期的產(chǎn)能需求。但公司在淫羊藿素軟膠囊制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)，尚未購(gòu)置生產(chǎn)線。上市初期，該藥的制劑生產(chǎn)將委托北京康而福進(jìn)行。

不是自建生產(chǎn)線，而是委托生產(chǎn)，主要是盛諾基藥業(yè)缺錢(qián)。多輪的股權(quán)融資投入，但公司核心產(chǎn)品卻遲遲無(wú)法上市，讓盛諾基藥業(yè)的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)不太“好看”。

招股書(shū)顯示，盛諾基藥業(yè)在2018年至2019年，實(shí)現(xiàn)營(yíng)收分別為38.59萬(wàn)元、1.07萬(wàn)元；2017年至2019年，實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤(rùn)分別為-8,458.14萬(wàn)元、-12,792.69萬(wàn)元、-31,215.59萬(wàn)元。處于巨額虧損狀態(tài)。

吸收投資收到的籌資活動(dòng)現(xiàn)金流分別為2.05億元、0.58億元和3.84億元，借款收到的現(xiàn)金分別為0.16億元、0.64億元和0.14億元。2019年底，盛諾基藥業(yè)的資產(chǎn)總額為6.78億元，流動(dòng)資產(chǎn)合計(jì)僅為1. 54億元，其中貨幣資金僅為1.33億元，公司報(bào)告期內(nèi)多輪融資額在已被消耗殆盡。截至2019年底，公司累計(jì)未彌補(bǔ)虧損金額達(dá)到4.66億元。

而就該藥爭(zhēng)議，是否重啟IPO等問(wèn)題，北京青年報(bào)記者嘗試采訪盛諾基藥業(yè)，但該公司接線人員表示因前臺(tái)休假，無(wú)法將記者采訪需求轉(zhuǎn)給有關(guān)部門(mén)。記者留下采訪內(nèi)容和聯(lián)系方式，截至發(fā)稿時(shí)，未收到該公司回復(fù)。

此前，盛諾基藥業(yè)測(cè)算稱(chēng)，預(yù)計(jì)淫羊藿素膠囊于2022年實(shí)現(xiàn)上市銷(xiāo)售，預(yù)計(jì)2024年該產(chǎn)品的營(yíng)業(yè)收入將達(dá)9億至10億元時(shí)，可實(shí)現(xiàn)公司整體盈虧平衡。其也表示，淫羊藿素銷(xiāo)售規(guī)模增長(zhǎng)及公司資金狀況改善后，將于子公司北京?諾基已建成的廠房?jī)?nèi)建設(shè)阿可拉定制劑生產(chǎn)線。

而目前最新的消息是，1月15日，華東醫(yī)藥(37.330, -0.86, -2.25%)股份有限公司全資子公司杭州中美華東制藥有限公司，與北京盛諾基醫(yī)藥科技股份有限公司的全資子公司北京?諾基醫(yī)藥科技有限公司、海南?諾基醫(yī)藥科技有限公司簽署產(chǎn)品獨(dú)家市場(chǎng)推廣協(xié)議，獲得“淫羊藿素軟膠囊”于中國(guó)大陸27個(gè)省份的獨(dú)家市場(chǎng)推廣權(quán)。

來(lái)源│國(guó)訓(xùn)網(wǎng)-健康頻道綜合青瞳視角  執(zhí)編│張心闊   主編│孫廷友   編審│杜宏偉 張濤  總編審│張振民  通聯(lián)│aiguojiaoyu@qq.com